Endorfinas, encefalinas y dinorfinas: el papel de los opioides endógenos en el control del dolor en el cuerpo humano

El sistema opioide humano controla el dolor, los comportamientos adictivos y la recompensa mediante las acciones farmacológicas de tres receptores opioides: mu, delta y kappa.

Endorfinas, encefalinas y dinorfinas: el papel de los opioides endógenos en el control del dolor en el cuerpo humano

Resumen


El sistema opioide humano controla el dolor, los comportamientos adictivos y la recompensa mediante las acciones farmacológicas de tres receptores opioides: mu, delta y kappa. Las encefalinas, endorfinas y dinorfinas son péptidos que activan endógenamente los receptores opioides en el cerebro. Estos receptores opioides se pueden activar de manera exógena por medio de opiáceos alcaloides como la morfina.


El sistema opioide endógeno es un sistema innato para aliviar el dolor que se compone de neuronas ampliamente dispersas que producen los opioides de manera natural. Los opioides que el sistema opioide endógeno produce son betaendorfinas, metencefalinas, leuencefalinas y dinorfinas.1 El sistema opioide endógeno constantemente está haciendo ajustes entre el dolor y la recompensa en las áreas del cerebro.2

Las tres familias de receptores opioides son los receptores mu, delta y kappa, que se expresan ampliamente en el cerebro. En 1973 se descubrieron en el cerebro humano estos sitios de unión estereoespecíficos de alta afinidad para los medicamentos opioides.3-6 Estos tres receptores principales están involucrados en la adicción, la modulación del dolor, la regulación de la homeostasis iónica de la membrana, ciertos trastornos neurodegenerativos, la proliferación celular, el control respiratorio y cardiovascular, la respuesta emocional, la obesidad, la alimentación, los ataques epilépticos y la función inmune.7

Tanto los péptidos opioides como los receptores opioides están altamente involucrados en los procesos de recompensa y refuerzo. Se ha demostrado que muchas drogas ilícitas y de abuso aumentan la concentración extracelular de dopamina en el núcleo accumbens. Esto es independientemente del sitio de acción inicial de las drogas. Además, en los receptores tegmentales ventrales o en el núcleo accumbens de los receptores opioides micro y delta hay una mejora de la concentración extracelular de dopamina que, a su vez, da como resultado la estimulación de los componentes distales del sistema opioide endógeno por medio de un opioide u otra droga de abuso, que causa la mediación de ciertos efectos de refuerzo.8

Las endorfinas son neuropéptidos opioides producidos naturalmente que sirven tanto para bloquear la percepción del dolor como para desempeñar un papel vital en el placer.9 El nombre endorfina deriva del término “morfina endógena”, que se refiere a la morfina producida internamente. Un aspecto interesante de las endorfinas que puede conducir a una mayor comprensión del papel de los receptores opioides en la adicción, el placer y el dolor son las recientes observaciones sobre el uso de naloxona. La naloxona es un fármaco que bloquea los receptores opioides y se usa en la reversión de sobredosis de opioides. Puede anular los efectos de la acupuntura; además, aquellos pacientes que experimentan alivio del dolor después de que se les administre una pastilla de azúcar a menudo experimentan el regreso del dolor después de haber sido inyectados con naloxona. Esto sugiere que el efecto del placebo es un resultado de la liberación de endorfina.10

Figura 1.
Figura 1.

Las endorfinas son liberadas por la glándula pituitaria durante el ejercicio, el dolor, el sexo y las respuestas emocionales. Durante los momentos de dolor, los impulsos nerviosos llegan a la médula espinal y se liberan endorfinas.11 Estas endorfinas interactúan con los receptores opioides en el cerebro, actúan como la morfina y la codeína, y reducen la percepción del dolor.

En 1975 se descubrieron dos pentapéptidos de la encefalina; fueron los primeros opioides endógenos conocidos. Ambos poseen, en las primeras cuatro posiciones terminales amino, los mismos aminoácidos que siguen en la carboxi-terminal, ya sea por medio de la leucina (“leu”) o la metionina (“met”).12 Tanto las metencefalinas como las leuencefalinas son productos del gen de la proencefalina. Las metencefalinas son neurotransmisores opioides endógenos que se producen naturalmente en los cerebros humanos.14 Las leuencefalinas provocan efectos farmacológicos en los receptores opioides mu y delta. Las leuencefalinas exhiben una selectividad mucho mayor para los receptores opioides delta que para los receptores mu. Casi no tienen efecto sobre los receptores opioides kappa.11

Figura 2.
Figura 2.

Los receptores opioides mu, kappa y delta están presentes en la periferia, el ganglio de la raíz dorsal, la médula espinal y en regiones supraespinales que están asociadas con la modulación del dolor.15 Se cree que para que los agonistas opioides delta sean efectivos debe haber un estado de inflamación presente que posteriormente induzca a los receptores opioides delta a migrar a la superficie de las células neuronales, lo que las hace accesibles a los agonistas opioides delta y así permite que éstos proporcionen alivio al dolor óseo maligno y al dolor inflamatorio.15

Las dinorfinas pertenecen a la familia de los péptidos opioides y se localizan en el hipocampo, la médula espinal, la amígdala, el cuerpo estriado y el hipotálamo. Se unen de una manera preferencial a los receptores opioides kappa.16 Las dinorfinas se liberan, en respuesta a la actividad neuronal sostenida,17 desde las vesículas de núcleo denso grandes.18,19 Un nivel elevado de dinorfinas se encuentra en los pacientes de dolor crónico20,21. En roedores, una elevación del gen de la propredinorfina de la médula espinal ocurre 4 días después de una lesión y dura mientras que el estado crónico del dolor se mantenga durante semanas o meses después de la lesión.22,23

El cuerpo humano produce encefalinas, endorfinas y dinorfinas. Hay tres familias distintas de péptidos opioides endógenos; éstos son parte del sistema opioide endógeno. La interacción entre el sistema opioide endógeno y los analgésicos opioides es responsable de los muchos efectos que los analgésicos opioides muestran, tanto buenos como malos.